Tauchen Sie ein in das dunkle Kino, um tödliche therapeutische Ziele von RAS zu identifizieren

Tauchen Sie ein in das dunkle Kino, um tödliche therapeutische Ziele von RAS zu identifizieren

عندما يتعلق الأمر بالعثور على أهداف علاجية للسرطان ، فإن “جينات السرطان المتحولة هي مجرد غيض من فيض ، لكن الجينوميات الوظيفية يمكن أن تساعد في الكشف عن الجزء الأكبر والمغمور من الجبل الجليدي ،” يوضح الدكتور كريستوفر كيمب ، الأستاذ في فريد هاتش الإنسان أقسام الأحياء وعلوم die allgemeine Gesundheit. Es liegt ein Schwerpunkt auf der Suche nach therapeutischen Behandlungen, die auf krebsverursachende Mutationen abzielen, aber in Wirklichkeit „haben Krebszellen viele Schwachstellen, die über das hinausgehen, wonach Menschen normalerweise suchen“, fügt Dr. Kemp hinzu. Das Kemp-Labor konzentriert sich darauf, diese Schwachstellen oder diesen untergetauchten Teil des Eisbergs aufzudecken, wobei der Schwerpunkt auf der Untersuchung des „dunklen Kinoms“ liegt. Das Kinom bezieht sich auf Hunderte von Kinasen, die eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung spielen und zur Aktivierung oder Hemmung von Zielproteinen führen, doch die Rolle vieler dieser Kinasen bleibt schlecht charakterisiert. Krebsverursachende Mutationen können normale Zellfunktionen neu verdrahten und zu einer Abhängigkeit von bestimmten Kinasen führen, um deren unreguliertes Wachstum zu fördern. Diese Kinasen schaffen Schwachstellen, die spezifisch für Krebszellen sind, da die Hemmung einer dieser synthetischen tödlichen Kinasen das Wachstum von Krebszellen, die von ihnen abhängig geworden sind, nur negativ beeinflusst, während gesunde Zellen weitgehend unbeeinflusst bleiben Tumore Forschungsarbeit, Kemps Labor zielt darauf ab, das Krebskinom auszunutzen und Schwachstellen von Krebszellen zu finden, indem Kinasen identifiziert werden, die für das Zellwachstum in RAS-gesteuertem Plattenepithelkarzinom (SCC) erforderlich sind.

Mutationen bei Mitgliedern der RAS-Familie Stampfer Und die Broschüre Sie treten häufig bei einer Reihe von menschlichen Krebsarten auf, einschließlich SCC. Trotz jahrzehntelanger Forschung gelten diese Krebsarten jedoch immer noch weitgehend als unausrottbar, da die meisten der identifizierten mutmaßlichen Angriffspunkte klinisch nicht vorangekommen sind. Anstatt auf dieselben mutierten Gene abzuzielen, haben Moser et al. versuchten, Kinasen in den onkogenen RAS-Signalwegen zu identifizieren, von denen mutierte RAS-Zellen für Wachstum und Überleben abhängen. Dazu verwendeten die Forscher ein intestine etabliertes, chemisch induziertes SCC-Mausmodell (durch Behandlung mit chemomutagenem DMBA und dem Tumorpromotor TPA), das 80-90 % der Hauttumoren produziert, die eine Mutation in TPA enthalten. Stampfer und in geringerem Maße, Broschüre. Da sich RAS-Gene bei menschlichen Krebserkrankungen häufig zusammen mit Genen für die Reaktion auf DNA-Schäden entwickeln, induzierten die Forscher das RAS-gesteuerte SCC-Modell in verschiedenen genetischen Hintergründen der Maus, von denen einige eine zusätzliche Mutation des Gens für die Reaktion auf DNA-Schäden aufwiesen, wie z Trp53 oder Geldautomat. Die Forscher leiteten dann sieben Zelllinien aus Tumoren mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund von CSCs ab, um sie in ihren dunkelkinetischen Untersuchungen zu verwenden. Kemps Crew verfolgte einen breiten, unvoreingenommenen Ansatz und führte einen Array-siRNA-Display in diesen sieben CSCs-abgeleiteten Zelllinien durch, um ungefähr 600 Kinase-Gene einzeln zu eliminieren, anstatt in Massenkoordination. Dieses Design ermöglichte es den Forschern, Krebszelllinien zu identifizieren, die Mutanten für RAS-Kinasen sind, die normalerweise von ihrem Wachstum abhängen, sowie zu untersuchen, wie sich diese Abhängigkeiten ändern, wenn RAS-Mutantenzellen eine zusätzliche Mutation im Gen des DNA-Schadensreaktionswegs enthalten. Obwohl es viel Arbeit erfordert, bietet die Frage, wie 600 Kinasen individuell jede dieser verschiedenen Zelllinien beeinflussen, den Vorteil eines reproduzierbareren und empfindlicheren Ansatzes im Vergleich dazu, sie alle in großen Mengen fallen zu lassen, was oft präzise Phänotypen übersehen kann. Screening von ungefähr 600 Kinasen in 7 verschiedenen Zelllinien, in dreifacher Ausführung, führt zu a Viele Daten. Kemp merkt an, dass eine der größten Herausforderungen bei diesem Projekt darin bestand, herauszufinden, wie all diese Daten als nächstes interpretiert werden sollten.

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