Stanford-Forscher erschaffen ein komplexes synthetisches Mikrobiom

Stanford-Forscher erschaffen ein komplexes synthetisches Mikrobiom

Große Studien in den letzten zehn Jahren haben gezeigt, dass das Darmmikrobiom, eine Gruppe von Hunderten von Bakterienarten, die im menschlichen Verdauungssystem leben, die neurale Entwicklung, die Reaktion auf Krebsimmuntherapien und andere Aspekte der Gesundheit beeinflusst. Aber diese Gesellschaften sind komplex und ohne systematische Methoden zur Untersuchung der Bestandteile bleiben die mit bestimmten Krankheiten verbundenen Zellen und Mikropartikel ein Rätsel.

Bakterienzellkultur aus dem Labor Fischbach. (Bildnachweis: LA Cicero)

Forscher der Stanford College haben das komplexeste und spezifischste synthetische Mikrobiom gebaut und eine Gemeinschaft von mehr als 100 Bakterienarten geschaffen, die erfolgreich in Mäuse transplantiert wurden. Die Möglichkeit, einzelne Arten hinzuzufügen, zu entfernen und zu bearbeiten, wird es Wissenschaftlern ermöglichen, die Zusammenhänge zwischen Mikrobiom und Gesundheit besser zu verstehen und letztendlich erstklassige Mikrobiomtherapien zu entwickeln.

Mehrere große Mikrobiomstudien wurden mit Stuhltransplantationen durchgeführt, die das völlig normale Mikrobiom von einem Organismus in einen anderen einführen. Während Wissenschaftler routinemäßig ein Gen ausschalten oder ein Protein aus einer bestimmten Zelle oder sogar einer ganzen Maus entfernen, gibt es kein solches Instrumentarium, um eine einzelne Spezies aus Hunderten in einer bestimmten Stuhlprobe zu entfernen oder zu modifizieren.

„So viel von dem, was wir über Biologie wissen, würden wir nicht wissen, wenn wir nicht die Fähigkeit hätten, komplexe biologische Systeme zeitweise zu manipulieren“, Michael FischbachForschungsinstitut in Sarafan ChEM-H Und der korrespondierende Autor der Studie, veröffentlicht in Zelle Am 6. September.

Fischbach, außerordentlicher Professor für Bioingenieurwesen, Mikrobiologie und Immunologie, und andere sahen eine Lösung: Bauen Sie ein Mikrobiom von Grund auf neu auf, indem Sie einzelne Bakterien züchten und dann ihre Bestandteile mischen.

Astronomie bauen

Jede Zelle im Mikrobiom besetzt eine spezifische funktionelle Nische und führt Reaktionen durch, die Moleküle abbauen und synthetisieren. Um ein Mikrobiom aufzubauen, musste das Staff sicherstellen, dass die endgültige Mischung nicht nur stabil conflict und ein Gleichgewicht aufrechterhielt, ohne dass eine Spezies den Relaxation überwältigte, sondern auch funktionsfähig conflict und die ganze Arbeit eines normalen, vollständigen Mikrobioms erledigte. Die Auswahl einer Artwork, die in ihre synthetische Gemeinschaft aufgenommen werden sollte, conflict auch aufgrund der natürlichen Variation zwischen Individuen schwierig; Zwei zufällig ausgewählte Individuen teilen weniger als die Hälfte ihrer mikrobiellen Gene.

Forscher, Einschließlich eines Groups von Chan Zuckerberg BiohubSie beschlossen, ihre Kolonie aus den am weitesten verbreiteten Bakterien aufzubauen, und wandten sich an das Human Microbiome Challenge (HMP), eine Initiative der Nationwide Institutes of Well being, um die vollständigen mikrobiellen Genome von mehr als 300 Erwachsenen zu sequenzieren.

„Wir suchten nach der Arche Noah nach Bakterienarten im menschlichen Darm und versuchten, die Arten zu finden, die quick immer in jedem Individuum vorhanden waren“, sagte Fischbach.

Sie wählten über 100 Bakterienstämme aus, die bei mindestens 20 % der HMP-Personen vorhanden waren. Das Hinzufügen einiger Arten, die für einige nachfolgende Studien benötigt wurden, brachte sie auf 104 Arten, die in einzelnen Beständen wuchsen und sich dann zu einer kompakten Kultur vermischten, um das zu bilden, was sie eine einzige menschliche Gemeinschaft oder hCom1 nennen.

Obwohl sie davon überzeugt waren, dass die Stämme im Labor koexistieren könnten, bestand der eigentliche Take a look at darin, ob ihre neue Kolonie im Darm Wurzeln schlagen würde. Sie fügten hCom1 in Mäuse ein, die sorgfältig konstruiert wurden, um keine Bakterien zu enthalten. hCom1 conflict bemerkenswert stabil, wobei 98 % der konstituierenden Arten den Darm dieser keimfreien Mäuse besiedelten, und die relative Häufigkeit jeder Artwork blieb über 2 Monate konstant.

alien-Invasion

Um ihre Kolonie vollständiger zu machen, wollten die Forscher sicherstellen, dass alle lebenswichtigen Mikrobiomfunktionen von einer oder mehreren Arten ausgeführt werden. Sie stützten sich auf eine Theorie namens Kolonisationsresistenz, die erklärt, dass Bakterien, wenn sie in eine bestehende Kolonie eingeführt werden, nur überleben, wenn sie es schaffen, einen bereits unbesetzten Raum zu füllen.

Indem sie ein vollständiges Mikrobiom in Type einer menschlichen Stuhlprobe in ihre Kolonie einführen und alle neu angesiedelten Arten verfolgen, können sie eine vollständigere Gemeinschaft aufbauen.

Einige waren skeptisch, ob dies funktionieren würde. “Die Bakterienarten in hCom1 lebten nur wenige Wochen zusammen”, sagte Fischbach. “Hier präsentieren wir eine Gemeinschaft, die seit einem Jahrzehnt koexistiert. Einige Leute dachten, sie würden unsere Kolonie dem Untergang preisgeben.”

Bemerkenswerterweise hatte hCom1 seine eigene Nische, und nur etwa 10 % der Zellen in der endgültigen Gemeinschaft stammten aus Fäkalkulturen.

Sie fanden mehr als 20 neue Arten von Bakterien, die sich in mindestens zwei ihrer drei Studien mit Kotkulturen eingeschlichen haben. Diese zu ihrer ursprünglichen Gemeinschaft hinzuzufügen und diejenigen zu entfernen, die sich nicht im Darm der Mäuse verankern konnten, gab ihnen eine neue Gemeinschaft von 119 Stämmen, genannt hCom2. Diese zweite Iteration, die immer noch aus individuellem Wachstum und dem anschließenden Mischen der Zutaten besteht, machte die Mäuse widerstandsfähiger gegen fäkale Herausforderungen als die erste.

Die ultimative Herausforderung

Um die Nützlichkeit ihres synthetischen Mikrobioms zu demonstrieren, nahm das Staff hCom2-kolonisierte Mäuse und forderte sie zu einer Probe heraus Coli-Bakterien. Diese Mäuse waren ebenso wie die mit einem normalen Mikrobiom besiedelten Mäuse resistent gegen Infektionen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass ein gesundes normales Mikrobiom zu Schutz führt, aber Fischbach und Kollegen können noch einen Schritt weiter gehen, indem sie wiederholt bestimmte Stämme eliminieren oder modifizieren, um diejenigen zu identifizieren, die Schutz verleihen. Sie fanden mehrere Schlüsselbakterien und planen, weitere Studien durchzuführen, um die wichtigsten Arten einzugrenzen.

Fischbach glaubt, dass hCom2 oder zukünftige Versionen davon ähnliche reduktionistische Studien ermöglichen werden, die bakterielle Faktoren aufdecken, die in anderen Bereichen wie Immuntherapie-Reaktionen involviert sind.

“Wir haben dieses Konsortium für die breitere Forschungsgemeinschaft geschaffen. Wir wollen es in möglichst viele Hände geben, um auf diesem Gebiet etwas zu bewirken”, sagte Fischbach.

Er stellt sich auch vor, dass diese Artwork, ein Mikrobiom von Grund auf aufzubauen, in Zukunft mikrobiombasierte Therapien ermöglichen wird. Als Geschäftsführer von Stanford Microbiome Therapeutics Initiative (MITI), eine Initiative, die 2019 von Sarafan ChEM-H und dem Division of Bioengineering ins Leben gerufen wurde, zielt darauf ab, Ingenieurgemeinschaften aufzubauen, die eines Tages Menschen implantiert werden könnten, um eine Vielzahl von Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern.

Fischbach ist Mitglied StanfordBioX und die Wu Cai Alliance for Human Performance, der Ermittler von Chan Zuckerberg Biohub. Andere Stanford-Autoren umfassen Alice ChengUnd die Bo Yi HoAndrés Aranda-Díaz, Feiqiao Yu, xiandong mengUnd die Min WangUnd die Michail JakiwjakKazuki Nagashima Ishan ChowUnd die Palavi MorogkarUnd die Advit PatelUnd die Katayoun AtabakhshUnd die Alison wöchentlichAriel Brumbo Stephen HigginbottomUnd die Alejandra DimasUnd die Anton SchäferUnd die Justin SonnenburgUnd die KC Hwang.

Die Arbeit wurde unterstützt durch ein Dean Postdoctoral Fellowship, die Nationwide Institutes of Well being, das Frontier Human Sciences Analysis Program, die Astellas Basis for Metabolic Problems Analysis, die Stanford Microbiome Remedy Initiative, die Nationwide Science Basis, die Invoice and Melinda Gates Basis, die Helmsley Basis, das Howard Hughes Medical Institute und die Nationwide Science Basis, Leduc, das Stanford-Coulter Translator Analysis Grant Program, MAC3 Influence Philanthropies und Stanfords Allen Discovery Heart on An infection Programs Modeling.

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